welcome购彩大厅下载app_welcome购彩大厅计划群

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

黑龙江：白雪缘何变白金******

　　2022年12月17日，作为哈尔滨市的城市名片与享誉国内外的冬季旅游热门景区，以“冰雪之都，创意无限”为主题，第24届哈尔滨冰雪大世界开门纳客。据景区负责人介绍，景区建设了“元宇宙体验中心”，通过VR游乐设施体验、VR大空间、VR游戏等虚拟现实技术，让游客沉浸式体验冰雪乐趣。

　　哈尔滨冰雪大世界是哈尔滨市打造冰雪产业的一大亮点。多年来，哈尔滨市利用资源优势，全力推动冰雪产业提质增效，为该市乃至黑龙江省的旅游经济注入了活力。哈尔滨市文化广电和旅游局局长王洪新表示，哈尔滨市运用冰雪语言，展示哈尔滨的城市特质与资源优势、历史底蕴与激情活力，以此推动旅游产业高质量发展。

哈尔滨松花江冰雪嘉年华丁香女神在大门口热情迎接游客 哈尔滨市文化广电和旅游局供图

　　为提高冰雪整体竞争力，哈尔滨市各大冰雪景区在市场营销上下足功夫。各景区通过联合宣传、联合促销、联合经营、联合推介等手段，进一步提高了市场影响力和产品竞争力。如亚布力滑雪度假区实行三山资源整合统一经营，游客一卡在手畅滑三山，使当地滑雪市场空前活跃。

　　正值隆冬时节的哈尔滨，是赏冰乐雪、玩转北国的好地方。为了让优质冰雪项目走进千家万户，今年入冬前，哈尔滨市文化广电和旅游局赴厦门、南宁、昆明、桂林等10座城市进行冰雪营销，并亮相2023中国北方冰雪旅游海外推广季，向全球发布哈尔滨市得天独厚的冰雪资源。

　　哈尔滨市文化广电和旅游局推广营销处处长姜兆生表示，作为城市的鲜明标识和核心特色，哈尔滨已逐步建立起文化底蕴深厚、风情体验多元、消费链条完整、场景空间广阔、多种产业融合、国内市场领先的冰雪经济体系。

　　冰雪与艺术的深度融合是哈尔滨市繁荣冰雪产业的另一特色做法。每当冬季来临，哈尔滨市的各大冰雪景区通过举办俄罗斯歌舞演出、俄罗斯芭蕾舞演出、朝鲜歌舞演出、韩国歌舞演出、中外名家作品展等展示活动，吸引游客走进景区。同时，哈尔滨交响乐团、黑龙江省杂技团、黑龙江省京剧院、黑龙江省龙江剧艺术中心、黑龙江省评剧艺术中心等单位，每年驻场演出近万场次，满足了游客白天观景、晚上看戏的心愿。

　　“冰雪+节庆”也成为哈尔滨冰雪产业大发展大繁荣的助推器。于1985年创办的哈尔滨冰雪节，通过冰雪演艺、冰雪科技、冰雪群文、冰雪运动等深度融合，极大提高了哈尔滨市的冰雪知名度。兆麟公园冰灯艺术游园会、亚布力国际滑雪节、亚布力春雪节等以冰雪为主题的节庆活动，深受游客欢迎。来自江苏省南京市的游客崔先生说：“哈尔滨的冰雪节庆活动新鲜刺激，给人难以言说的美。”

　　目前哈尔滨市正在推动“冰雪文化之都”建设，作为其重要内容的哈尔滨之冬冰雪季，推出“相约冰城”“冰雪欢歌”“春雪之韵”三大冰雪文化旅游新篇章，以“冰雪体育”“冰雪经贸”“冰雪时尚”“冰雪创意”等八大板块活动为主线，打造100余项涵盖观览、民俗、体育、度假、极限挑战等内容的冰雪产品，为国内外游客提供一场形式新颖、内涵丰富、规模盛大的冰雪文化旅游盛会。

　　多年来，哈尔滨市在冰雪装备上不断发力，形成了以索道、魔毯、造雪机、滑雪板、戏雪游乐器材、滑雪服装等产品为主的冰雪产业。哈尔滨鸿基索道工程有限公司的客运架空索道、客运拖牵索道、滑雪输送机等系列产品出口到多个国家；哈尔滨万客特种设备有限公司推出的冰上风动艇，作为冰帆供游客使用；哈尔滨乾卯雪龙体育用品有限公司可以生产高山滑雪板、大众越野滑雪板等多种产品。

　　内容丰富、形式多样的冰雪赛事，是哈尔滨市推动冰雪产业做大做强的得意之笔。哈尔滨冰雪大世界国际冰雕邀请赛、太阳岛雪博会国际雪雕比赛、哈尔滨冬泳表演赛等众多冰雪赛事已成为很多游客每年期待的盛会。亚布力全国大众滑雪精英赛、哈尔滨市“U系列”青年滑冰比赛、哈尔滨短道滑冰邀请赛等冰雪赛事，也让哈尔滨的冰雪产业声名远播。哈尔滨伏尔加庄园举办的芬兰蒂亚马拉松越野滑雪比赛是哈尔滨首次引进世界知名品牌赛事，吸引近万名选手参加。

　　为了提高冰雪品牌传播度和美誉度，哈尔滨市每年都举办百万青少年上冰雪活动，在持续开展速度滑冰、高山滑雪、冰壶、冰球、雪地足球等冰雪项目培训的同时，还举办了哈尔滨中小学生冰球联赛、中小学生滑雪比赛等赛事活动，实现了课堂内向课堂外延伸、冰上向雪上延伸、传统项目向趣味项目延伸的目标，为冰雪产业的发展培养了大批预备人才。

　　今年冬季，哈尔滨市文化广电和旅游局推出了梦幻冰城之旅、趣体验冰雪之旅、冰雪艺术之旅、休闲度假滑雪之旅等10条冰雪特色旅游线路，涵盖冰雪亲子研学游、冰雪艺术游、冰雪运动游、休闲度假游、民俗风情游等主题，为游客领略哈尔滨冰雪魅力提供了便利。

　　哈尔滨市文化广电和旅游局副局长李耕表示，哈尔滨市冰雪资源丰富，下一步将在扩大冰雪品牌影响力上再度发力，通过创建精品景区、开展特色展示活动及营销推介活动、打造精美旅游纪念品等十大方式，推动哈尔滨文旅强市建设。（本报驻黑龙江记者 张建友）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）